Câu chuyện của "Rambo IV" diễn ra sau khi Rambo (Sylvester Stallone) trở về Mỹ sau cuộc chiến ở Việt Nam. Lần này, ông được một tu sĩ Phật giáo tên là Thanatos (Pai) tìm đến và nhờ giúp đỡ. Thanatos đang trên đường đến cố gắng hòa giải giữa các phe phái đối lập tại Myanmar (một quốc gia ở Đông Nam Á).